Utilizando el fósil del Pokémon legendario Mew, el Team Rocket ha creado el primer clon Pokémon exitoso. Bautizado como Mewtwo, el Pokémon artificial pronto se enfada por las circunstancias de su creación y se vuelve loco. Sakaki, el líder del Team Rocket, se acerca a él y lo manipula para que cometa actos malvados. Repugnado por los engaños de la humanidad y las crueldades que ha sufrido, Mewtwo se aísla de todos y trama contra los humanos mientras intenta descubrir su verdadero propósito en la vida. Disfrazado como el entrenador Pokémon más fuerte del mundo, Mewtwo atrae a los entrenadores más poderosos de la región que quieren luchar contra el nuevo y misterioso oponente. Con el destino del mundo en juego, los famosos entrenadores Satoshi, Takeshi y Kasumi deben luchar contra Mewtwo y derrotarlo antes de que provoque la caída de la humanidad.
